Oyun, günümüz Los Angeles şehrini büyük ölçüde temel alarak oluşturulmuş olup, Los Santos adlı (ilk olarak serinin en çok tutulan oyunlarından GTA San Andreas'ta karşılaşılan) şehirde geçmektedir.[12][13] Seride bir ilk olarak oyunda 3 ana karakter bulunmaktadır. Bunlar; Michael, Trevor Philips ve Franklin